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Proteína Cftr
La fibrosis quística es una enfermedad genética común en la población blanca de Estados Unidos. La enfermedad se da en 1 de cada 2.500 a 3.500 recién nacidos blancos. La fibrosis quística es menos frecuente en otros grupos étnicos, ya que afecta a 1 de cada 17.000 afroamericanos y a 1 de cada 31.000 asiático-americanos.
Las mutaciones en el gen CFTR causan la fibrosis quística. El gen CFTR proporciona instrucciones para fabricar un canal que transporta partículas con carga negativa denominadas iones de cloruro dentro y fuera de las células. El cloruro es un componente del cloruro de sodio, una sal común que se encuentra en el sudor. El cloruro también tiene funciones importantes en las células; por ejemplo, el flujo de iones de cloruro ayuda a controlar el movimiento del agua en los tejidos, lo que es necesario para la producción de una mucosidad fina y fluida.Las mutaciones en el gen CFTR interrumpen la función de los canales de cloruro, impidiéndoles regular el flujo de iones de cloruro y agua a través de las membranas celulares. Como resultado, las células que recubren los conductos de los pulmones, el páncreas y otros órganos producen una mucosidad inusualmente espesa y pegajosa. Esta mucosidad obstruye las vías respiratorias y varios conductos, provocando los signos y síntomas característicos de la fibrosis quística. Por ejemplo, las mutaciones en genes distintos del CFTR podrían explicar por qué algunas personas con fibrosis quística están más afectadas que otras. Sin embargo, la mayoría de estas alteraciones genéticas no han sido identificadas.
Síntomas de la fibrosis quística
Hasta la fecha, se han descrito más de 1.800 mutaciones asociadas a la FQ1 y los efectos de estas mutaciones se han agrupado en seis clases generales basadas en las consecuencias para el mensaje y/o la proteína CFTR (Zielenski, 2000). Éstas van desde la ausencia completa de la proteína CFTR funcional de longitud completa (clase I), proteínas que no trafican bien a la membrana debido a un mal plegamiento (clase II), proteínas que alcanzan la membrana pero no responden a estímulos de activación como la fosforilación (clase III), proteínas que alcanzan la membrana y se activan pero no conducen los aniones lo suficiente como para prevenir la enfermedad (clase IV), mutaciones que reducen la cantidad de CFTR funcional, como por ejemplo por la regulación de la expresión genética o el tráfico de proteínas (clase V), y proteínas que son inestables y experimentan un mayor recambio en la membrana plasmática (clase VI). Hay que tener en cuenta que estas clases no son mutuamente excluyentes, ya que un solo cambio puede tener múltiples efectos en la proteína.
Dada la diversidad de mutaciones, quizás no sea sorprendente que haya una amplia gama de variabilidad fenotípica en la FQ simplemente debido a la variación en el CFTR. Existen muchos informes sobre las correlaciones entre el genotipo de CFTR y el fenotipo clínico (Kerem et al., 1990a; Stuhrmann et al., 1991; The Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium, 1993; Tsui and Durie, 1997; Zielenski, 2000), y el catálogo más extenso hasta la fecha se ha llevado a cabo como un esfuerzo internacional2 y actualmente incluye datos de más de 35.000 pacientes. Dado que la mayoría de las mutaciones de la FQ son raras, el estudio de un número tan grande de individuos permite evaluar de forma más fiable los efectos fenotípicos asociados a un genotipo, en lugar de extrapolarlos a partir de casos individuales.
Tratamiento de la fibrosis quística
ANTECEDENTES La gravedad de la enfermedad en los pacientes con fibrosis quística muestra una marcada variabilidad. Los intentos de explicar esta heterogeneidad fenotípica sobre la base del genotipo CFTR han tenido un éxito limitado. Se realizó un estudio para comprobar la hipótesis de que las variantes naturales de la citocina proinflamatoria factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y de la enzima desintoxicante glutatión S-transferasa M1 (GSTM1) podrían influir en la gravedad de la enfermedad en la fibrosis quística.
MÉTODOS Se estudiaron 53 niños con fibrosis quística. Para tener en cuenta el efecto de la edad, se recogieron todos los detalles clínicos durante el octavo año de edad. Los sujetos se dividieron en grupos, tanto según la presencia o ausencia del polimorfismo del promotor TNF2 TNF-α -308 (n = 20), como por la homocigosidad para el alelo nulo de GSTM1 (n = 26).
RESULTADOS El volumen espiratorio forzado predicho en un segundo (FEV1) y las puntuaciones z de peso fueron significativamente menores en el grupo TNF2 (diferencia media (intervalos de confianza del 95%) para el FEV1 11,6% (1,7 a 21,5) y 0,59 (0,06 a 1,12) para la puntuación z de peso). La puntuación radiográfica de tórax de Chrispin-Norman fue significativamente mayor y la puntuación de Shwachman fue significativamente menor en los pacientes homocigotos para el alelo nulo de GSTM1.
Esperanza de vida de la fibrosis quística
Cada persona tiene dos copias del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Una persona debe heredar dos copias del gen CFTR que contengan mutaciones -una copia de cada uno de los padres- para tener fibrosis quística.
Las personas que heredan una copia del gen CFTR que contiene una mutación y una copia normal se consideran portadoras de FQ. Los portadores de FQ no tienen la enfermedad, pero pueden transmitir su copia del gen defectuoso a sus hijos.
La información genética se almacena en los cromosomas, que pueden considerarse como diferentes volúmenes de nuestra enciclopedia genética. Los seres humanos tienen 23 pares de cromosomas. Cada par está formado por una copia de un cromosoma de la madre y otra del padre.
La mayoría de las células del cuerpo tienen una copia completa de la enciclopedia genética, que incluye 23 pares de cromosomas. Sin embargo, los óvulos y los espermatozoides sólo tienen una copia de cada cromosoma, en lugar de los pares que se encuentran en otras células del cuerpo.
Toda esta información genética que compone nuestros genes está codificada y almacenada en una molécula llamada ácido desoxirribonucleico (ADN). El código del ADN está formado por letras que deletrean las entradas de nuestra enciclopedia genética.